氩气，这种占据大气约0.93%体积的惰性气体，长期以来在化学教科书中的定位是“几乎不与任何物质反应”。但近二十年的研究揭示了一个令人意外的图景：这位“化学界的宅男”，在神经保护领域正展现出令人瞩目的潜力。从心脏骤停后复苏的神经损伤，到围手术期缺血性脑损伤，从脑血管意外后梗死区的缩小到新生儿缺氧缺血性脑病的实验治疗——氩气正在以多种临床场景为抓手，从一个被忽视的大气成分，蜕变为神经重症监护室里的“隐形守卫”。
本文以氩气神经保护的主要作用机制为起点，系统梳理从细胞实验到动物模型再到临床试验的证据脉络，评估这一新兴气体治疗策略的临床转化前景。
🔬 一、机制的“拼图”：惰性气体如何保护神经？
作为稀有气体家族的成员，氩气在常温常压下化学性质稳定，但进入生物体后却能触发一连串复杂的分子信号级联反应。这种“化学上沉默、生物上活跃”的二象性，正是氩气作为治疗剂的魅力所在。
- 抗炎通路的多层次抑制。 脑缺血再灌注损伤的核心环节是炎症反应的过度激活。氩气的作用机制之一是抑制Toll样受体信号通路——特别是通过调节TLR2和TLR4介导的下游信号，影响STAT3和NF-κB等转录因子的活性。在神经细胞体外模型中，氩气处理后白介素-8的表达被显著抑制；在体内实验中，氩气减轻了视网膜缺血再灌注后的小胶质细胞活化和小胶质细胞依赖性转录因子的表达。小胶质细胞向M1促炎表型的极化在氩气干预下受到限制，NLRP3炎症小体的活化程度降低，继发性神经元损伤的体积随之缩小。
- 抑制凋亡与抗氧化应激。 在猪心脏骤停模型中，氩气的神经保护作用被归因于“类氧”特性、对参与细胞存活调控的分子通路的抗凋亡效应，以及防止线粒体通透性转换孔开放的协同作用。在短暂性大脑中动脉闭塞的啮齿类模型中，氩气治疗减少了梗死核心区Caspase-3阳性凋亡细胞的数量。氩气还被发现具有清除自由基的潜力，激活Nrf2抗氧化反应通路，提升神经元对抗氧化损伤的能力。
- 调控谷氨酸受体与细胞存活信号。 氩气的神经保护机制与同族气体氙气存在差异。在大鼠海马脑片的低氧-缺血体外模型中，氙气和氩气均将损伤程度降低了96%，但氙气的保护作用可被甘氨酸逆转——提示其依赖于NMDA受体的甘氨酸位点抑制，而氩气的保护机制与此不同，可能涉及细胞存活信号通路或线粒体功能的调节。
从炎症抑制、凋亡干预到线粒体保护，氩气作用于多个环节形成“多层次防御”，这使其在复杂的脑损伤病理生理过程中具备了独特的临床转化优势。
🐀 二、动物实验的证据链：从啮齿类到灵长类的跨越
在将氩气推向临床之前，动物实验的证据链必须足够坚实——从细胞到小鼠，从大鼠到猪，再到与人类大脑结构最接近的非人灵长类，每个环节的可靠性逐渐增加。
- 小鼠模型中的比较优势。 在小鼠短暂性大脑中动脉闭塞模型中，研究人员发现，将卒中发生后的氩气干预时间窗口延长至7天，仍能显著减轻缺血边界区的神经元丢失。与氢气相比，氩气在改善小鼠急性脑缺血再灌注损伤后的神经功能评分方面显示出更优效应。
- 大鼠模型中的机制深化。 在大鼠永久性局灶性脑缺血模型中，缺血后立即给予24小时70%氩气吸入，显著改善了神经功能评分、体重恢复速度和梗死体积。2025年的一项研究还发现，三阶段30分钟氩氧混合气体吸入方案（卒中后即刻、第2天、第3天），显著改善了大鼠神经功能缺损程度，降低了病灶区凋亡标志物Caspase-3阳性细胞数量，增加了半暗带区域的存活神经元密度。在蛛网膜下腔出血急性期模型中，50%氩气通气2小时减少了海马区的神经元丢失和小胶质细胞积聚，进一步扩展了氩气潜在的应用范围。
- 非人灵长类模型的关键验证。 2024年底发表的一项研究将13只成年恒河猴纳入试验，通过tMCAO诱导短暂性局灶性脑缺血（90分钟闭塞）。在缺血起始后30分钟至再灌注后30分钟期间，治疗组接受40-60%氩氧混合气吸入。结果显示，氩气治疗组的梗死核心体积比对照组显著缩小，且这一优势在术后1个月的MRI随访中依然稳固——梗死体积的长期改善持续存在。尽管神经功能评分方面治疗组显示出更优的趋势，但尚未达到统计学显著性。然而，这项研究的意义在于首次证明了氩气在沟回结构的高度灵长类大脑中的神经保护作用，弥合了啮齿类实验与人类临床试验之间的鸿沟。
🧪 三、临床试验的前沿布局
在坚实的动物实验数据支撑下，氩气的神经保护功效正在向人类验证迈进。
- CPAr试验：心脏骤停后的“黄金4小时”。 院外心脏骤停的幸存者即使在自主循环恢复后，仍面临严重的神经系统后遗症，神经功能良好恢复率在不同国家间仅为3%至18%。CPAr试验的全称是CardioPulmonary resuscitation with Argon，是一项针对院外心脏骤停患者复苏后神经保护的临床验证研究。试验设计采用分配隐藏和单盲两条原则，在意大利的多个三级ICU中分中心实施。研究团队计划招募120名成年OHCA后恢复自主循环但尚未清醒的入组对象，以1:1的比例随机划归到两个组别：干预组在ICU内接受4小时由70%氩气和30%氧气按体积配比而成的混合气体通气，对照组则按现行标准方案给予30%浓度的氧气通气。研究设定的主要疗效观察指标为入组后48小时外周血中神经元特异性烯醇化酶的浓度值，以此间接反映脑内神经元的受损程度。次要观察维度则涵盖了心肌损伤标志物、其他多脏器的功能生化指标、头颅影像学上出现的脑损伤证据、出院至6个月期间的生存状态以及该时间点上的脑功能分级评分。作为首个在人类OHCA人群中评估氩气通气干预的随机对照试验，CPAr的最终结果将为氩气进入神经重症临床实践提供至关重要的参考依据。
- PAIRS试验：围手术期脑保护的“三次吸入方案”。 全球每年进行的颈动脉重建手术超过40万例。即便手术技术本身成功，围手术期缺血性脑损伤风险仍然存在，约五分之一的患者在术后出现“无症状”缺血性卒中，其发生频率是临床明显事件的10倍。在CEA术后患者中，15%至30%出现认知障碍和术后谵妄，严重影响康复进程和长期预后。
PAIRS试验全称为Perioperative Argon Inhalation to Improve Neurocognitive Recovery After Carotid Surgery，重点在于检验氩气吸入能否降低颈动脉手术后脑缺血损伤和认知障碍的发生率。该临床试验计划入组大约100名择期接受颈动脉手术的成年患者，采用双盲随机分组：实验组吸入的气体成分为70%氩气和30%氧气的混合气，对照组则使用70%氮气和30%氧气的常规混合气体。整个干预方案包含三次独立的吸入过程：第一次在术前一天进行，第二次安排在手术当天进入手术室前一个小时，第三次在术后第一天执行，每次吸入持续时长均为60分钟。研究设定的一级终点指标为术后30天时间内患者出现谵妄的比例；二级终点则涵盖多个维度，包括血清中S100β蛋白浓度、NSE水平、白介素-6等炎症相关因子的动态变化，以及在蒙特利尔认知评估量表上的评分表现，同时还记录ICU停留天数和住院总时长。氩气在健康志愿者短期吸入中已表现出了良好的安全性，对脑血流动力学无明显不良影响，这为其在脆弱手术人群中的应用增添了信心。
⚖️ 四、氙气与氩气的对比：成本驱动下的替代选择
稀有气体家族中的另一位成员——氙气，在神经保护领域有更长的研究历史和更明确的机制证据，其抑制NMDA受体的作用已得到系统验证。然而，氙气的临床应用道路被两个核心瓶颈所阻塞：极高的生产成本和有限的工业供应能力。在大鼠海马脑片离体模型中，氙气和氩气对低氧-缺血性损伤的保护效力几乎等量齐观（均将损伤降低了96%），但氩气来源丰富、提取成本低，与现有医用气体供应系统的兼容性更好，具有显著的技术经济可行性优势。
🛣️ 五、转化之路：挑战与前景
尽管前景光明，氩气神经保护的临床转化仍面临诸多待解难题。
- 给药方案尚未标准化。 现有研究中氩气浓度从25%到79%不等，给药窗口从缺血后即刻到延迟7天不等，疗程时长从30分钟到24小时不等。作为系统评价研究者指出的，给药方案的巨大差异性增加了临床转化的不确定性。
- 从替代终点到硬终点的跨越。 目前临床研究主要依赖NSE、S100β等生物标志物替代终点，而神经系统预后的硬终点——CPC评分改善、生存期延长、独立生活能力提升——仍需要更长期、更大规模的随访来验证。
- 安全边际与潜在风险。 氩气长期吸入对人体各器官系统的潜在影响仍缺乏系统性评估。目前尚无氩气在最高达79%浓度范围内吸入导致毒性的报道，且剂量呈依赖性。但其在严重颅脑外伤、新生儿缺氧缺血性脑病等其他ABI亚型中的疗效仍需进一步验证。
从“化学惰性”这一沉默的起点，氩气以抗炎、抗凋亡、线粒体保护、自由基清除等多维分子机制搭建起了一座通往神经保护的桥梁。经过啮齿类、猪以及非人灵长类动物实验层层递进的验证，氩气已在心脏骤停后复苏和围手术期脑保护两个独立临床场景中进入了Ⅱ至Ⅲ期临床试验。在氙气因成本高企难以推广的大背景下，来源丰富、供应稳定、价格合理的氩气为“气体神经保护”的临床落地提供了一个更具可及性的路径。随着CPAr和PAIRS等试验结果的相继揭晓，一个来自地球大气层、无需复杂生物工程制造的“天然神经保护剂”，有望在不远的将来写入重症监护的临床指南——而这，对于每年因心血管意外、脑卒中和大型手术而面临神经损伤风险的数千万患者而言，将是一个实实在在的好消息。
